Dominasi Empayar Uthmaniyah di Mediterranean tidak dapat dinafikan setelah kejayaan dalam Pertempuran Preveza dan Pengepungan Castelnuovo. Laksamana Hayreddin Barbarossa telah menawan beberapa buah kota yang terletak di kawasan moden Montenegro serta menakluk kubu-kubu Kristian di Laut Ionia dan Laut Aegia pada tahun 1539. Barbarossa kemudian pulang ke Constantinople dan menghantar ketua leftenannya dan juga seorang veteran dalam konflik di Preveza, Turgut Reis yang dikenali sebagai 'Dragut' oleh masyarakat Kristian ke barat Mediterranean untuk menyerbu perikatan Liga Suci. Pada awalnya, kempen Dragut dilihat berhasil apabila beliau berjaya menyerang kawasan perairan di Sicily, Sepanyol dan Corsica pada tahun 1540. Namun pada bulan Jun, beliau telah diserang hendap oleh armada campuran Sepanyol dan Genoa di Girolata. Kesemua kapal Dragut telah ditawan manakala Dragut sendiri telah dijadikan sebagai tawanan dan dipenjarakan di Genoa.

Sementara itu, Venezia telah menandantangani satu perjanjian berasingan dengan Uthmaniyah dan ia sedikit sebanyak melemahkan kedudukan Maharaja Charles V. Menurut beberapa sumber, Charles telah mengirim surat rahsia kepada Barbarossa yang menawarkannya peluang untuk berpaling pihak tetapi ia ditolak. Hal ini telah memaksa maharaja itu berperanan lebih aktif dalam menguruskan urusan angkatan lautnya. Pada bulan Oktober, armada Uthmaniyah pimpinan Ali Hamet yang sering melakukan serbuan di kawasan perairan Sepanyol telah tertumpas dalam pertempuran di Alborán. Peristiwa ini jelas memaparkan kedudukan Uthmaniyah di Afrika Utara memudahkan mereka menjalankan kempen serbuan ke atas Sepanyol dan Itali. Jadi, Charles memutuskan untuk menakluk kawasan tersebut. Ekspedisi Algiers pada tahun 1541 telah diketuai oleh Charles sendiri manakala Andrea Doria dan penakluk Empayar Aztek, Hernán Cortés memimpin 40,000 tentera. Pada masa itu, Algeria dipimpin oleh salah seorang leftenan kepada Barbarossa, Hasan Agha yang hanya memiliki sekitar 1,000 tentera. Malangnya bagi pihak Kristian, keadaan cuaca yang buruk dan taufan yang melanda telah membadai kapal armada mereka. Namun, tentera Charles masih mampu bertahan dan mengepung kota Algiers. Tentera Kristian kemudiannya diserang secara mengejut oleh perikatan Uthmaniyah dan Barbar. Kavalri Barbar menyerang hendap tentera Charles setiap kali beliau cuba merencanakan serangan. Kelihatan pengepungan ini tidak dapat terus bertahan lalu Charles mengarahkan pengunduran serta merta pada bulan November. Sebahagian besar pasukannya telah terkorban akibat bertempur dengan tentera Barbar dan juga semasa dalam perjalanan ke sana melalui jalan laut.

Semasa Raja Perancis, Francis I yang sememangnya sekutu kepada Uthmaniyah sejak tahun 1536 telah memulakan Perang Itali untuk menentang pesaingnya iaitu Charles V, Sultan Sulaiman telah menghantar armada Barbarossa bagi membantu angkatan Perancis di Laut Liguria dan Tyrrhenia. Pada tahun 1543, Barbarossa telah melakukan serangan ke atas kawasan pantai barat Itali sebelum mendarat berdekatan kota Rom pada hujung bulan Jun. Setelah kota suci Rom dilihat terdedah kepada ancaman, Paus memanggil Raja Francis I untuk memimpin sekutunya. Namun, raja tersebut meminta Barbarossa untuk menyertai tenteranya di Marseille. Tentera gabungan ini seterusnya mengepung dan menjarah kota Nice pada Ogos 1543. Barbarossa lalu menghabiskan musim sejuk di Toulon dan menghantar kapal-kapalnya untuk menyerbu kawasan perairan Sepanyol pada hujung tahun. Bermulanya tahun baru 1544, beliau terus menyerang Itali dan berlabuh di Genoa untuk mengancam melakukan serangan ke atas kota itu. Perinciannya tidak berapa jelas tetapi difahamkan Barbarossa telah berunding dengan Doria untuk membebaskan Dragut dengan bayaran tebusan yang agak lumayan. Hal ini juga menandakan titik penamat kepada permusuhan antara Uthmaniyah dan Genoa. Apabila Sultan Sulaiman dan Maharaja Charles turut menandatangani perjanjian damai pada tahun 1544, Barbarossa telah dipanggil pulang ke Constantinople. Dalam menuju perjalanan pulang, beliau telah menyerang beberapa kota di Itali. Barbarossa meninggal dunia pada tahun 1546 dan Dragut telah dijadikan sebagai komander Angkatan Laut Uthmaniyah.

Semenjak ancaman di daratan telah diredakan, Sultan Uthmaniyah mula menumpukan cara lain untuk meneruskan kempen penaklukannya. Kebetulan beliau telah mendominasi kawasan laut, Malta merupakan tempat yang strategik untuk dijadikan sebagai batu loncatan bagi menjayakan usahanya. Maharaja Charles yang juga sedia maklum akan kepentingan pulau itu telah menyerahkannya kepada Knights Hospitaller pada tahun 1530 di samping Tripoli dan Gozo turut diserahkan. Sejak itu, Hospitaller memulakan kegiatan lautnya untuk menyaingi kepentingan Uthmaniyah di rantau Mediterranean dan mereka telah menjadi ancaman besar kepada Sultan Sulaiman pada tahun 1550. Jadi, ia bukan satu kejutan apabila Dragut ditugaskan untuk memadamkan ancaman tersebut. Pada tahun 1551, Dragut mengorak langkahnya dan menyerang Gozo. Malah, beliau juga telah menghambakan hampir semua penduduk pulau itu namun percubaan Dragut untuk mengambil alih Malta telah dihalang oleh Hospitaller. Berikutan itu, Dragut beralih ke Tripoli dan berjaya menguasainya lalu membolehkannya nanti melancarkan sebarang serangan dan serbuan. Beberapa tahun berikutnya, Dragut dapat menduduki sebahagian besar Kepulauan Balear dan Corsica yang bakal mendorong kepada serangan balas Kristian. Pada tahun 1560, Hospitaller menyertai sekutu Sepanyol, Venice, Genoa dan lain-lain untuk merebut Tripoli semula daripada Uthmaniyah. Walau bagaimanapun, armada mereka telah diserang oleh Dragut dalam Pertempuran Djerba dan ditumpaskan serta merta. Pasukan bersekutu itu kehilangan berdozen-dozen kapal dan sekurang-kurangnya 15,000 tentera terkorban. Perkara ini menandakan terdapat kekosongan kekuasaan yang akan dieksploit segera oleh Uthmaniyah. Jelaslah bahawa Malta merupakan sasaran seterusnya oleh Dragut.